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    媒體報道

    【科學網】Sox2/Ddx5與R-loop協同調控體細胞重編程機制獲揭示

    發表日期:2020-06-17來源:放大 縮小

      中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院/廣州再生醫學與健康廣東省實驗室研究員姚紅杰課題組聯合清華大學生命科學學院研究員孫前文課題組揭示了Sox2/Ddx5與R-loop協同調控體細胞重編程為誘導多能干細胞的新機制。相關研究6月10日在線發表于《科學進展》。

      “基因表達調控是決定細胞命運的重要因素,通過改變基因的表達模式即可實現對細胞命運的精準調控?!币t杰表示,在基因轉錄過程中,會形成一種由單鏈DNA和DNA:RNA雜合鏈組成的三鏈核酸結構,稱為R-loop。已有研究報道R-loop相關蛋白很多都是RBP,然而RBP如何協同R-loop在細胞命運決定中發揮作用尚不清楚。

      早在2017年,姚紅杰課題組揭示了RBP Ddx5通過調節miR-125b代謝從而負向調控PRC1復合物的非經典亞基RING1和YY1結合蛋白(RYBP)的雙重功能,進而調控體細胞重編程為誘導多能干細胞。但是Ddx5作為RNA解旋酶在體細胞重編程中的功能仍然未知。

      研究人員運用ssDRIP-seq技術繪制了體細胞重編程過程中R-loop的動態變化圖譜,發現R-loop并不是簡單地作為轉錄的副產物出現,而是在轉錄發生變化之前就開始變化。他們發現敲降R-loop的重要調控蛋白RNaseH1的表達可抑制體細胞重編程的進程。為了研究R-loop與體細胞重編程的關系,研究人員構建了RNaseH1突變體。體外實驗表明RNaseH1酶活位點單個氨基酸的點突變體(RNaseH1D209N)可以顯著抑制野生型RNaseH1對R-loop的消解作用。重編程實驗表明RNaseH1D209N可以改變R-loop水平進而影響體細胞重編程的進程。

      因子篩選實驗表明Yamanaka四因子中只有Sox2可以回復因R-loop改變而被抑制的重編程。與對照組相比,過表達Sox2處理組重編程細胞的R-loop水平更高。結合組學數據及生物信息分析發現Sox2結合位點附近的R-loop水平較高,而且在重編程過程中增加Sox2的表達量可以增加相關位點R-loop水平。結合RNA-seq及ssDRIP-seq數據發現Sox2促進多能性基因相關位點的R-loop富集。進一步生物信息分析發現Sox2調控的R-loop更傾向位于基因的啟動子區域。

      該研究發現雖然Sox2可以與R-loop形成復合物,但EMSA實驗結果表明Sox2并不具有直接結合R-loop能力,而是間接參與調控R-loop水平的變化。為了揭示Sox2與R-loop的調控關系,研究人員通過質譜數據發現Sox2與RNA解旋酶Ddx5存在相互作用。體外R-loop消解實驗揭示Ddx5解旋酶可以直接消解R-loop,而Sox2與Ddx5相互作用并抑制Ddx5對R-loop的消解作用。研究還發現Sox2通過其DNA結合結構域(HMG區域)抑制Ddx5對R-loop的消解作用。

      進一步發現Sox2這一新功能并不依賴于Sox2的轉錄因子活性。體細胞重編程實驗發現Sox2可回復因Ddx5而被抑制的重編程進程以及上調Ddx5調控相關位點的R-loop水平,進而促進體細胞重編程為多能干細胞。該研究發現了Sox2/Ddx5協同調控R-loop參與體細胞重編程過程,闡明了R-loop對細胞命運調控的重要作用,并揭示了Sox2這一傳統轉錄因子的新功能。

      相關論文信息:https://doi.org/10.1126/sciadv.aba0777

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